第38卷第5期2009年5月
应 用 化 工AppliedChemicalIndustry
Vo.l38No.5May2009
对羟基苯乙胺盐酸盐的合成
蔡亚,汪斌,高正兵,张振宇
1,2
2
1
1
(1.常州市牛塘化工厂有限公司,江苏常州 213163;2.江苏技术师范学院化学化工学院,江苏常州 213001)
摘 要:以苯甲醚和丙烯腈为原料,经过F-C反应 水解 Hoffmann降解 脱甲基和精制成盐合成了对羟基苯乙胺盐酸盐。研究了不同反应条件对反应收率的影响,F-C反应中氯化氢的通入量对F-C反应收率影响很大,最佳值为通入时间2h,流量0.5L/min;Hoffmann降解反应中自制次氯酸钠比市售的效果好,反应温度70 ;脱甲基和精制过程中,需加入适量还原剂以阻止酚羟基的氧化;路线总收率达60%。关键词:医药中间体;对羟基苯乙胺盐酸盐;反应条件;合成;精制
中图分类号:TQ226.31 文献标识码:B 文章编号:1671-3206(2009)05-0763-03
Synthesisofp-hydroxyphenylethylaminehydrochloricsalt
CAIYa,WANGBin,GAOZheng-bing,ZHANGZhen-yu
1,2
2
1
1
(1.ChangzhouNiutangChemicalPlantCo.,Ltd,Changzhou213163,China;2.InstituteofChemistryand
ChemicalEngineering,JiangsuTeacher sUniversityofTechnology,Changzhou213001,China)
Abstract:p-Hydroxyphenylethylaminehydrochloricsaltwassynthesizedfrombenzylmethyletherandac-rylonitrile,throughF-Creaction,hydrolyzation,Hoffmannreducingreaction,de-protectmethylgroupandrefining.Theeffectofdifferentreactionconditionsonreactionyield.TheamountofhydrochloricacideffectontheyieldofF-Creaction,thebestamountofhydrochloricacidis0.5L/minrateand2h.ThesodiumhypochloriteismoreeffectivethanthemarketsodiumhypochloriteinHoffmannreducingreaction,thereactiontemperatureis70 .Reductiveagentisusedtopreventtheoxidationofphenolhydroxylgroupinde-protectedandrefiningprocedure.Thetotalyieldofrouteis60%.
Keywords:medicinalintermediate;p-hydroxyphenylethylaminehydrochloricsal;treactioncondition;synthesis;refining
对羟基苯乙胺俗称酪胺,最初是从麦角碱和腐烂动物组织中分离出来的一种化合物。该化合物广泛存在于自然界植物和动物中,科学工作者从牵牛全草中分离出对羟基桂皮酸酰对羟基苯乙胺胺
[2]
[1]
点为原料无工业品供应、自行制备成本偏高、无工业化价值
[5]
。曹志荣等以对羟基苯甲醛为原料,首先
与硝基甲烷缩合生成对羟基- -硝基苯乙烯,然后还原得到对羟基苯乙胺;作者在重复该实验步骤时发现,第一步缩合反应副反应复杂,很难得到高纯度的对羟基- -硝基苯乙烯,第二步还原收率偏低,加之原料对羟基苯甲醛价格较贵,该工艺不适合应用于工业化生产
[6-7]
,从
蒺藜果实中分离出N-反式咖啡酰基对羟基苯乙
,从海洋细菌Bacillussp.次生代谢物中分离出
[3]
对羟基苯乙胺。该化合物具有升高血压和兴奋
子宫等作用,可用作兴奋剂、治疗偏头痛和诊断嗜铬细胞瘤的药物,其盐酸盐是制备降血脂药苯扎贝特的中间体研究。
A 塔费西等以( -氯- -肟基)乙酰苯和取代的( -氯- -肟基)乙酰苯为原料,在过渡金属催化剂作用下,高压加氢还原得到芳乙胺及其盐酸盐,该法缺
收稿日期:2009-02-21 修改稿日期:2009-03-13
[4]
。
本文在参考文献方法的基础上,设计了一条合理的新工艺路线,以价廉的苯甲醚为原料,经过F-C反应、水解、降解、脱甲基和精制成盐合成了对羟基苯乙胺盐酸盐。实验结果表明,该工艺具有原料来源广泛,反应条件温和、易控制、收率稳定等优点,适合工业化生产使用。
,因而人们对其合成方法进行了深入
作者简介:蔡亚(1965-),男,江苏射阳人,常州市牛塘化工厂有限公司高级工程师,博士,主要从事精细化学品的合成研
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应用化工第38
卷
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
氢氧化钠、浓盐酸、氢溴酸均为化学纯;苯甲醚、丙烯腈、氯化铝、氯气均为工业级。
WRS-1A数字熔点仪;岛津LC-10AT高效液相色谱仪;ZF-T型三用紫外分析仪;JB-90-D型强力电动搅拌器。1.2 实验步骤
1.2.1 对甲氧基苯丙腈的合成 在500mL三口瓶中,加入110g(1.02mol)苯甲醚,室温下缓慢加入70g(0.52mol)粉状三氯化铝,加入过程中温度不超过25 ,加完,降温至5 ,滴加入130g(2.45mol)丙烯腈,滴加结束后,在10~15 条件下通入氯化氢气体2h,流量0.5L/min,再升温至90~95 ,保温反应2h,使反应完全。
将反应物倒入500g冰水中,搅匀,静置分层,分出油相。减压蒸馏,收集150~160 /2.67kPa馏分,得到对甲氧基苯丙腈139.1g,收率84.8%。1.2.2 对甲氧基苯丙酰胺的合成 在500mL三口瓶中,加入80g(0.496mol)对甲氧基苯丙腈和320mL浓盐酸,升温至40~50 ,搅拌1h,搅拌下慢慢倒入1000g冷水中,析出晶体,抽滤,水洗,烘干得对甲氧基苯丙酰胺76.9g,m.p.123~125 ,收率86.5%。
1.2.3 对甲氧基苯乙胺盐酸盐的合成 将72g氢
氧化钠配成20%浓度的水溶液,在0~5 下通入60g氯气,通完后,分批加入50g(0.28mol)对甲氧基苯丙酰胺,升温至70 ,保温反应2.5h;冷至室温,静置分层。将油状物加入到50mL(15%)冷的稀盐酸中,搅拌成盐,抽滤、烘干得到对甲氧基苯乙胺盐酸盐48.7g,收率93.1%。
1.2.4 对羟基苯乙胺盐酸盐的合成 将20g(0.11mol)对甲氧基苯乙胺盐酸盐、40mL(48%)氢溴酸、20mL浓盐酸加入到500mL三口瓶中,升温至回流反应6h。温度降至0 ,搅拌1h,析出晶体,抽滤,10%盐酸洗涤,得对羟基苯乙胺盐酸盐粗品。将粗品加入水中溶解,加入活性炭和少量硫代硫酸钠,升温至回流,趁热滤去活性炭,浓缩至1/2体积,加入20mL浓盐酸,冷却成盐,过滤,烘干得14.9g对羟基苯乙胺盐酸盐,收率87.8%,总收率60%。HPLC分析含量98.3%(外标法),保留时间5.3min,与标准品一致,熔点266 (分解)与文献报道一致
[8]
。
2 结果与讨论
2.1 对甲氧基苯丙腈的合成
以苯甲醚和丙烯腈为原料,在三氯化铝催化下发生苯环上的亲电取代反应;实验中发现,如果不通入氯化氢,反应收率很低,作者推测这个反应的发生,氯化氢起了一个至关重要的作用,其反应机理可能为
:
第5期蔡亚等:对羟基苯乙胺盐酸盐的合成
表1 氯化氢通入量对反应收率的影响
765
2.3 对羟基苯乙胺盐酸盐的合成
脱甲基化反应是一个经典的反应,一般是在氢溴酸和浓盐酸存在下回流进行反应脱掉甲基,由于结构中含有氨基,回流时溶液颜色变深,所以在后处理时需加入少量还原剂硫代硫酸钠来脱掉色泽。回流时间6h时,簿层色谱分析已无原料点,说明反应完全。成盐滤液中含有一部分对羟基苯乙胺,本文没有进行回收处理。
Table1 Theeffectoftheamountofhydrochloric
acidonthereactionyield
序号12345
氯化氢时间/h
011.522.5
摩尔收率/%
33.574.381.284.885.6
注:其它实验条件同实验步骤。
由表1可知,氯化氢通入时间在2h已达到最
佳,超过2h后收率增加不明显。我们研究了投料量的变化对反应收率的影响,发现丙烯腈需过量2倍多,否则对反应收率影响较大,作者认为丙烯腈在反应中一部分充当了溶剂的作用;氯化铝在使用过程中很容易吸收空气中的水分,影响了使用效果,在本文中使用量偏多。
2.2 对甲氧基苯乙胺盐酸盐的合成
对甲氧基苯丙酰胺在次氯酸钠作用下,发生Hoffmann降解反应生成对甲氧基苯乙胺。实验中我们比较了市售次氯酸钠和自制次氯酸钠,发现市售次氯酸钠效果明显较差,收率相差20%;比较了溴代替氯气用于反应,收率相差3%左右,但溴的价格较氯气高得多,故这里采用氯气;比较了氢氧化钾和氢氧化钠对收率的影响,反应收率没有明显差别,这里选用氢氧化钠。实验中发现碱的用量(见表2)、氯气的用量、反应温度(见表3)及反应时间对反应收率皆有影响
[9]
3 结论
本文对已有文献方法进行了分析,发现很难用于工业化生产,故设计了一条新路线。该路线以苯甲醚为原料,经过F-C反应 水解 Hoffmann降解 脱甲基 精制成盐合成了对羟基苯乙胺盐酸盐。实验过程中,研究了不同反应条件对反应收率的影响,F-C反应中氯化氢的通入量对F-C反应收率影响很大,最佳值为通入时间2h,流量0.5L/min;Hoffmann降解反应中自制次氯酸钠比市售的效果好,反应温度70 ;脱甲基和精制过程中,需加入适量还原剂以阻止酚羟基的氧化,保证了产品质量;路线总收率达60%。实验结果表明,该工艺具有原料来源广泛,反应条件温和、易控制、收率稳定等优点,适合工业化生产使用。参考文献:
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,反应时间2.5h时,簿层色谱分
析几无原料点,说明反应已完全。
表2 碱用量对反应收率的影响Table2 Theeffectoftheamountofbaseon
thereactionyield
序号12345
氢氧化钠用量/g
5060657275
收率/%72.983.088.793.193.5
注:其它实验条件同实验步骤。
表3 反应温度对反应收率的影响
Table3 Theeffectofthetemperatureonthereactionyield
序号12345
温度/ 4050607080
收率/%71.080.587.493.191.0
注:其它实验条件同实验步骤。
