·论著·
缺血性脑卒中患者阿司匹林或氯吡格雷及其联合应用抗血小板治疗的研究
温宏峰，王瑞彤，李继来
【摘要】目的研究缺血性脑卒中患者阿司匹林或氯吡格雷及其联合应用抗血小板治疗的效果。方法180例缺血性脑卒中患者分为阿司匹林组（阿司匹林肠溶片100mg /d ）、氯吡格雷组（氯吡格雷75mg /d ）和联合用药组（阿司匹林肠溶片+氯吡格雷，剂量相同）；每组60例。在治疗前、治疗14d 后，用血栓弹力图检测患者的花生四烯酸（AA ）和二磷酸腺苷（ADP ）途径诱导的血小板抑制率。结果治疗后，
3组AA 、ADP 途径诱导的血小板抑制率显著高于治疗前（均P ＜0.05）；3组间AA 、
ADP 途径诱导的血小板抑制率的差异有统计学意义（均P ＜0.05）。联合用药组和阿司匹林组AA 途径诱导的血小板抑制率显著高于氯吡格雷组（均P ＜0.05）；联合用药组和氯吡格雷组ADP 途径诱导的血小板抑制率显著高于阿司匹林组（均P ＜0.05）；联合用药组与阿司匹林组AA 途径、联合用药组与氯吡格雷组ADP 途径诱导的血小板抑制率的差异无统计学意义。结论阿司匹林和氯吡格雷对缺血性脑卒中患者均有显著的抗血小板作用；而阿司匹林联合氯吡格雷能从
两个途径抑制血小板聚集，
抗血小板的效果更好。【关键词】缺血性脑卒中；阿司匹林；氯吡格雷；抗血小板；血栓弹力图
【中图分类号】R743．3【文献标识码】A 【文章编号】1004-1648（2013）03-0180-03
Study of aspirin ，clopidogrel or their combined on antiplatelet in ischemic cerebral stroke patients
WEN Hong-feng ，WANG Rui-tong ，LI Ji-lai．Department of Neurology ，Aerospace Center Hospital ，Beijing 100049，China Abstract ：Objective To study the effects of aspirin ，clopidogrel or their combined on anti-platelet in patients
with ischemic cerebral stroke．Methods
One hundred and eigty cases of ischemic stroke patients were pided into the aspirin group （aspirin enteric-coated tablets ，100mg /d ），the clopidogrel group （clopidogrel 75mg /d ），and the combined treatment group （aspirin enteric-coated tablets +clopidogrel ，the same dose ）；60cases in each group．Before ，after 14d of treatment ，the platelet inhibition rate which induced through rachidonic acid （AA ）and adenosine diphosphate （ADP ）pathway was detected by thromboelastography．Results After treatment ，three groups AA ，ADP pathway of platelet inhibition rate was significantly higher than before treatment （all P ＜0.05）；3groups
AA ，
ADP pathway of platelet inhibition rate difference was statistically significant （all P ＜0.05）．The combined treatment group and the aspirin group AA pathway of platelet inhibition was significantly higher than the clopidogrel group （all P ＜0.05）；combined treatment group and the clopidogrel group ADP pathway of platelet inhibition rate also was significantly higher than the aspirin group （all P ＜0.05）；the differences of platelet inhibition rate between the AA pathway of the combined treatment group and the aspirin group and the ADP pathway of the combined treatment group and the clopidogrel group were no statistical significance．Conclusion
Antiplatelet effects of aspirin and clopidogrel in patients with ischemic stroke are significant．Aspirin plus clopidogrel can inhibit platelet
aggregation from two ways ，the antiplatelet effect is better．
Key words ：ischemic cerebral stroke ；aspirin ；clopidogrel ；antiplatelet ；thromboelastography 作者单位：100049北京，航天中心医院神经内科
通讯作者：李继来阿司匹林和氯吡格雷是经循证医学证实常规应
用有效的抗血小板药物［1］。2010年中国缺血性卒中
或短暂性脑缺血发作（TIA ）二级防治指南和2011年
美国心脏协会（AHA ）/美国卒中协会（ASA ）关于缺
血性卒中或TIA 患者的卒中预防指南中提到：非心源
性缺血性卒中预防中主张应用抗血小板药物而不常
规应用抗凝治疗及作为二级预防用药不推荐阿司匹林和氯吡格雷联用［2，3］。而在阿司匹林和氯吡格雷都可作为基础治疗的一致意见中有所不同的是，国内的指南更偏重于应用氯吡格雷，而美国的指南认为单用阿司匹林的推荐类别及证据水平更高。目前如何评价抗血小板药物的疗效，还没有很好的方法。近年来，用血栓弹力图检测血小板抑制率的研究显示，其能为临床抗血小板药物的效果作出评估［4］。本研究·081·J Clin Neurol ，June 2013，Vol．26，No．3
用血栓弹力图检测阿司匹林或氯吡格雷以及两者联合治疗的缺血性脑卒中患者的血小板抑制率；探讨其抗血小板治疗的效果。
1对象与方法
1．1对象系2010年1月 2012年7月在我院住院或门诊就诊的缺血性脑卒中患者180例，均符合中国缺血性卒中亚型（CISS）中大动脉粥样硬化型（LAA）及穿支动脉型（PAD）卒中的标准。排除年龄＜50岁或＞80岁，有血液病或出血倾向、活动性溃疡，血小板＜100?109/L，纤维蛋白原水平＜1．5 g/L，严重肝、肾功能损害、心功能不全，未经控制的3级高血压，正在或近2周内使用过抗凝、抗血小板及非甾体类抗炎药者。按患者的就诊顺序分为阿司匹林组、氯吡格雷组和联合用药组，每组60例。（1）阿司匹林组：男32例，女28例；年龄58 76岁，平均（65．6?10．5）岁；病程15 20d，平均（16．5?2．5）d。其中脑梗死16例，TIA44例；有高血压26例，糖尿病18例，吸烟19例。（2）氯吡格雷组：男35例，女25例；年龄61 79岁，平均（68．2?11．6）岁；病程14 18d，平均（15．2?1．8）d。其中脑梗死15例，TIA 45例；有高血压24例，糖尿病22例，吸烟20例。（3）联合用药组：男33例，女27例；年龄56 78岁，平均（67．3?12．2）岁；病程16 21d，平均（17．1?1．6）d。其中脑梗死18例，TIA42例；有高血压24例，糖尿病22例，吸烟20例。3组的性别、年龄、病程、脑卒中分型、既往病史及吸烟史比较，差异均无统计学意义。
1．2方法
1．2．1抗血小板治疗阿司匹林组患者口服阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健公司）100mg/d，氯吡格雷组患者口服氯吡格雷（波立维，塞诺菲-圣德拉堡公司）75mg/d，联合用药组患者口服阿司匹林肠溶片100mg/d+氯吡格雷75mg/d；均连续用药。1．2．2血小板抑制率检测3组患者在服抗血小板药治疗前均查血小板计数。在服抗血小板药治疗前、治疗14d后，早晨空腹抽取静脉血2ml，取血后120 min内用血栓弹力图仪（美国Haemoscope，GE5000）进行血小板抑制率检测。将全血加入真空采血管中（美国BD公司），包括1个肝素管（绿盖）和1个3.8%枸橼酸钠管（蓝盖）；血栓弹力图仪检测的4个通道中，通道1加入20μl3．8%氯化钙和枸橼酸钠管血样，通道2、3、4加入激活物和肝素管血样；分别用不同诱导剂10μmol/L二磷酸腺苷（ADP）、0．5 g/L花生四烯酸（AA）（美国Haemoscope）上机测定血小板抑制率（%）。1．2．3统计学方法应用SPSS10．0统计软件进行统计学处理。计数资料比较采用χ2检验。3组均数比较采用单因素方差分析，3组均数间两两比较采用q检验；P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2．1治疗前血小板数比较阿司匹林组、氯吡格雷组、联合用药组抗血小板药治疗前的血小板数分别为：（248．56?66．8）?109/L，（238．72?46．8）?109/ L，（252．61?54．2）?109/L；3组间比较，差异无统计学意义（P＞0．05）。
2．2治疗前、后血小板抑制率比较见表1。3组治疗前AA、ADP途径诱导的血小板抑制率比较，差异均无统计学意义（均P＞0．05）。治疗后3组AA、ADP途径诱导的血小板抑制率均显著高于治疗前（均P＜0.05）；3组间AA、ADP途径诱导的血小板抑制率差异均有统计学意义（均P＜0.05）。联合用药组和阿司匹林组AA途径诱导的血小板抑制率均显著高于氯吡格雷组（均P＜0.05）；联合用药组和氯吡格雷组ADP途径诱导的血小板抑制率均显著高于阿司匹林组（均P＜0.05）。联合用药组与阿司匹林组AA途径诱导，以及联合用药组与氯吡格雷组ADP途径诱导的血小板抑制率的差异均无统计学意义。
表13组患者治疗前、后AA、ADP途径诱导的血小板
抑制率比较（珔x?s，n=60，%）
组别
AA途径诱导
治疗前治疗后
ADP途径诱导
治疗前治疗后
阿司匹林组10．1?11．283．7?20．2▲＊30．8?12．136．8?21．6▲
氯吡格雷组10．8?10．718．6?16．8▲32．7?18．250．2?23．6▲△联合用药组11．7?14．696．8?18．7▲＊33．5?19．256．8?22．5▲△注：与治疗前比较▲P＜0.05；与氯吡格雷组比较*P＜0.05；与
阿司匹林组比较△P＜0.05
3讨论
抗血小板药物能够有效预防缺血性脑卒中的发病及复发，已得到循证医学的证实［1］。然而，从临床疗效及安全性方面考虑，不同抗血小板药物及其组合在预防缺血性心、脑血管疾病方面的应用尚有争议，目前也缺乏一个公认的评价方法。血栓弹力图分析仪于1948年由Harter发明，是一种从凝血、血小板聚集、纤溶等方面动态监测凝血全过程的仪器；上世纪80年代中后期应用于临床，首先用于肝移植手术，指导术中输血，效果良好。血小板聚集的抑制可以通过抑制环氧化酶减少血栓素A2（TXA2）生成途径，也可以通过抑制ADP受体途径及血小板活化因子（PAF）途径实现［5］；血栓弹力图分析仪检测AA、ADP途径诱导的血小板聚集抑制率就是根据以上的原理。近
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临床神经病学杂志2013年第26卷第3期
年来，其也已在国内开始应用于临床。
本研究用血栓弹力图分析仪检测缺血性脑卒中患者抗血小板治疗后血小板抑制率的改变。结果显示，3组治疗后AA、ADP途径诱导的血小板抑制率均显著高于治疗前（均P＜0.05）；联合用药组和阿司匹林组AA途径诱导的血小板抑制率均显著高于氯吡格雷组（均P＜0.05）。表明用阿司匹林的患者AA 途径诱导的血小板抑制率显著高于没有用阿司匹林的患者，单独用阿司匹林能起到明显的抗血小板作用。有研究报道［1，6］，有TIA和缺血性脑卒中史的患者用阿司匹林后能够使严重血管事件的相对危险度比用安慰剂的患者降低13%；应用3年以上可使缺血性脑卒中的发病率从22%（安慰剂）降到19%。长期用阿司匹林的风险主要是剂量依赖性上消化道出血和稍增加非致命性颅内出血发生率（无阿司匹林0．3%，用阿司匹林0．5%，每年）；其中大部分是上消化道出血，在1000例接受阿司匹林治疗的患者中，每年增加2例上消化道出血，3年增加1例颅内出血［1，7］。
同样，本研究氯吡格雷组和联合用药组ADP途径诱导的血小板抑制率显著高于阿司匹林组（均P＜0.05）；表明用氯吡格雷的患者ADP途径诱导的血小板抑制率显著高于没有用氯吡格雷的患者，单独服用氯吡格雷亦能起到抗血小板作用。氯吡格雷与阿司匹林缺血性事件风险随机、双盲试验（CAPRIE）证实在血管病高危人群当中，氯吡格雷的抗血小板作用稍强于阿司匹林［8，9］。新近的PROFESS研究证实，阿司匹林与双嘧达莫联用的效果与单用氯吡格雷相似，而相关出血风险增加。但其收集的病例中52%是腔隙性梗死，大动脉梗死只有28%［10］；因而此结论还要在不同类型脑卒中患者中来证实。氯吡格雷的不良反应为，易引起腹泻和皮疹，但引起消化道出血的比阿司匹林少。
本研究发现，联合用药组与阿司匹林组AA途径诱导，以及联合用药组与氯吡格雷组ADP途径诱导的血小板抑制率的差异均无统计学意义；这可能与阿司匹林及氯吡格雷已经发挥了显著地抑制血小板聚集的作用有关。但是阿司匹林联合氯吡格雷能从两条途径抑制血小板聚集，达到双重抗血小板作用，比阿司匹林或氯吡格雷单独应用的相关缺血事件发生率明显降低［11］。然而，有临床试验［12，13］发现，如果考虑到相关出血并发症的增多，联合用药治疗在预防缺血性脑卒中并没有明显的获益。但CURE试验确定了氯吡格雷联合阿司匹林在预防冠心病不稳定心绞痛方面的效果优于单用阿司匹林［14］。因缺血性心脑血管疾病的发病机制相似，并常相伴发生；故对阿司匹林或氯吡格雷单独治疗缺血性脑卒中效果不好的患者可考虑两者联合应用。
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（收稿日期2012-12-10修回日期2013-01-05）
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·J Clin Neurol，June2013，Vol．26，No．3
