XXXXX片关键步骤及工艺参数控制范围见附表3.2.P.3.4-1。支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性的研究结果见表3.2.P.3.5 工艺验证和评价。
XXXXX片关键步骤及工艺参数控制范围见附表3.2.P.3.4-1 表3.2.P.3.4-1 XXXXX片关键步骤工艺参数及控制范围表 工序 过筛 混合 工艺参数 筛网目数 时间 监控方法 复核 计时 控制标准 80目 频次 1次/批 干混30分钟，1次/批 湿混30分钟 制粒 烘干 筛网目数 温度 时间 复核 显示值 计时 复核 计时 设定 显示值 设定 18目 60±5℃ 90分钟 14目 30分钟 6～8kg 40±5℃ 4转/分钟 100±10℃ 100±10℃ 160±10℃ 1次/批 1次/30分钟 1次/批 1次/批 1次/批 1次/批 1次/30分钟 1次/批 1次/30分钟 1次/30分钟 1次/30分钟 整粒 总混 压片 包衣 筛网目数 时间 压力 热风温度 包衣锅转速 泡罩包装 上加热板温度 显示值 下加热板温度 显示值 热合板温度 显示值 XXXXX片中间体的质量控制标准见表3.2.P.3.4-2 表3.2.P.3.4-2 XXXXX片中间体的质量控制标准 样品 取样方法 项目 检测仪器及方法 控制标准 烘干 总混 压片 在烘箱中取样 水分 在中转站取样 含量 在中转站取样 外观 快速水分测定法 HPLC 目测 3——5% 片面平整光洁、无麻点，无卷边、无 26
裂片 片重差电子天平称重 异 脆碎度 包薄膜衣 从凉片的不同外观 地方取样 增重 成品 包装后取样 含量均紫外分光光度法 匀度 有关物HPLC 质 溶出度 含量 溶出度检测仪 HPLC 单杂质≤0.2% 总杂质≤1.0% 15分钟 95%—105% 性状 电子天平称量 目测 脆碎度检查法 目测 减失重量≤1.0% 色泽均匀、外观光洁、完整 约3.0% 薄膜衣片，除去薄膜衣片后显白色 符合规定 ≤±5.0% 微生物微生物限度检查法 细菌数≤500个限度 /g； 霉菌数≤50个/g； 大肠埃希菌：不得检出。
3.2.P.3.5 工艺验证和评价
在三批中试样品6个月的加速和长期稳定性试验考察后，进行三批工艺验证试验，工艺验证和评价见附件3.2.P.3.5中的工艺验证方案、工艺验证报告和批生产记录。
检测依据：XXXXX片质量标准草案。
检测结果：XXXXX片工艺验证检测结果见表3.2.P.3.5-1；三批工艺验证成品检测结果见表3.2.P.3.5-2。
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表3.2.P.3.5-1 XXXXX片工艺验证检测结果表 样检测品项目 来源 3.85% 4.16% 3.91% 20110401 检测结果 20110402 20110403 烘水分 干 整整粒颗粒均匀 粒 均匀度 颗粒均匀 颗粒均匀 总混合上 中 下 左 右 上 中 下 左 右 上 中 下 左 右 混 均匀度（上中下左右5点取样测含量）（%） 平均 压外观 6.31 6.25 6.36 6.3 3 6.3 1 6.4 5 6.4 8 6.3 3 5.9 3 5.8 3 6.4 3 6. 6. 6.44 28 3 9 6. 6. 6. 6.28 10 01 3 6 白色片，片面光洁，完白色片，片面光洁，白色片，片面光洁，整色泽均匀 完整色泽均匀 -1.9%～1.7% 完整色泽均匀 -1.2%～1.7% 片 片重-2.3%～3.6% 差异 脆碎0.39% 度
0.37% 0.32% 28
包外观 薄膜衣 薄膜衣完整光洁，色泽薄膜衣完整光洁，色薄膜衣完整光洁，色均匀 泽均匀 泽均匀 泡泡罩密封良好 罩质量 包装 检测时间
密封良好 密封良好 2011.04.10～2011.04.14 表3.2.P.3.5-2 三批工艺验证成品检测结果表 试验批号 批量 性状 20110401 50000片 20110402 50000片 20110403 50000片 薄膜衣片，除去薄薄膜衣片，除去薄薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色 膜衣后显白色 （1）呈正反应 （2）符合规定 符合规定 膜衣后显白色 （1）呈正反应 （2）符合规定 符合规定 鉴别 （1）呈正反应 （2）符合规定 含量均匀度 有关物质 符合规定 0.9倍峰：0.22% 0.9 倍峰：0.24% 0.9 倍峰：0.25% 1.3倍峰：0.11% 1.3 倍峰：0.09% 1.3 倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.13% 1.7 倍峰：0.10% 1.7 倍峰：0.05% 1.9倍峰：0.16% 2.3倍峰：0 1.9倍峰：0.14% 2.3倍峰：0 1.9倍峰：0.10% 2.3倍峰：0 单杂：0.17% 单 杂：0.19% 单 杂：0.15% 总杂：1.16% 溶出度 含量测定 微生物限度 检测时间 99.4% 100.01% 符合规定 总杂：1.11% 99.25% 100.06% 符合规定 总杂：1.07% 99.37% 99.37% 符合规定 2011.04.14～2011.04.15 29
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