4.1 内皮损伤和心肌细胞水肿
杨氏等[9]认为,内皮受损使组织因子暴露,从而激活外源性凝血途径,导致血栓形成阻塞毛细血管;内皮损伤使前列环素I2生成减少,激活的血小板使血栓素A2(TXA2)生成增多,导致血管收缩、血栓形成。Reffelmann等[10]研究发现,电镜下NR区毛细血管内皮肿胀、突出甚至脱落,周边的坏死心肌压迫,使毛细血管及内皮细胞的完整性破坏可能是再灌注后即刻NR现象发生的最重要机制,属结构性NR。此时的NR对药物治疗无反应。由于局部心肌组织缺氧、酸性代谢产物堆积以及氧自由基作用,NR区毛细血管内皮细胞及心肌细胞肿胀,突出管腔,甚至脱落,形成栓塞。糖酵解产物增多导致渗透压改变,引起水钠潴留及心肌细胞水肿,压迫毛细血管床,使管腔狭窄。此外,NR区细胞挛缩亦能加剧微血管狭窄[7]。
4.2 微血管痉挛
微血管痉挛导致的NR属功能型NR,其原因包括：①球囊或支架对血管壁的扩张牵扯、血管再通后灌注压的突然增加以及球囊扩张对血流的阻断,诱发血管痉挛[11];②PCI使血栓碎裂和血小板脱颗粒,释放TXA2和5-羟色胺(5-HT)等缩血管因子,促进血栓形成,引起微血管痉挛[12];③三磷酸腺苷敏感性钾通道激活主要扩张小动脉,其功能抑制可导致冠状动脉痉挛[11];④I/R损伤使内皮细胞生成一氧化氮(NO)减少,血管舒张功能减弱,难以拮抗α-受体介导的肾上腺素收缩血管效应;⑤I/R使心脏交感神经兴奋,由α-受体介导可导致冠状动脉系统(包括0.1～0.3 mm的小动脉和<0.1 mm的微动脉)弥漫痉挛。
4.3 微血栓形成
血管中存在血栓或不稳定斑块,在球囊扩张或放置支架的过程中会被挤碎成为纤维碎片或微栓子,这种微栓子主要由脂质碎片、血小板、纤维蛋白复合物、泡沫细胞、胆固醇晶体以及血管壁的其他成分组成,造成远端血管的栓塞,引起慢复流或NR[13]。
Gawaz[12]研究表明,血小板和纤维蛋白原激活可导致NR现象,其主要机制包括：①纤维蛋白和血小板粘附聚集于毛细血管和小动脉入口,增加血粘度;②血管内皮损伤时,血小板激活粘附,在二磷酸腺苷、胶原组织、肾上腺素、凝血酶、TXA2、5-HT等物质作用下,血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体改变其构型,与纤维蛋白原二聚体的一端结合,形成微血栓阻塞血管;③激活的血小板释放多种趋化因子,加重炎症反应,促进氧自由基释放,进一步损伤血管内皮,促进微血栓形成。Warnholtz等[14]发现,去除血小板可明显缩小NR区域。临床应用血管扩张剂治疗NR无效,但抑制血小板活性可显著缩小新西兰大白兔NR范围[15],说明凝血因子聚集在NR发生机制中的重要作用。
4.4 白细胞趋化
研究发现,NR区可见大量白细胞聚集[6]。动物试验表明,NR的心肌组织表达大量粘附分子CD18,其介导中性粒细胞激活,激活的中性粒细胞变形能力差,易粘附和聚集阻塞毛细血管腔,导致微血管腔内白细胞栓塞;中性粒细胞激活后产生氧自由基、脱颗粒产物、血小板激活因子等,促进白细胞与内皮细胞及血小板相互作用,进一步加剧毛细血管内皮损伤,加重微血栓形成,导致心肌灌注不足[16]。用去除白细胞的血液实施再灌注,能有效预防或减轻NR,减少心肌梗死面积,提示白细胞聚集及其与内皮细胞、血小板间的相互作用,可能是产生NR的机制之一。但应强调的是,盐水灌注离体心脏也能显示NR区,所以,白细胞的作用可能只是加重NR,而不是其必要条件[7]。
4.5 氧自由基暴发
氧自由基暴发在心肌I/R损伤中起重要作用。研究表明,其暴发出现在再灌注后的1 min内,并在4～7 min内达峰值[17]。氧自由基可引起脂质过氧化,降低细胞膜流动性,增加细胞膜通透性,损伤细胞膜离子泵,引起细胞能量和离子稳态的异常,最终导致细胞损伤甚至死亡。在缺血缺氧情况下,氧自由基清除系统功能减弱或丧失,产生大量黄嘌呤氧化酶(XO)和次黄嘌呤,复灌开始后,随大量氧分子进入缺血心肌,XO催化次黄嘌呤转变成黄嘌呤的过程,会产生大量氧自由基,超过抗氧化防御系统的清除能力,即导致细胞结构和功能损伤[18]。
