选。第一因为这种药物较差的水溶解性和优异的脂溶性使它成为一种能够与磷脂相互作用的理想候选物质；第二，两性霉素B独特的结构使其分子能通过嵌入双分子层与磷脂发生相互作用，适当条件下它可在磷脂内部形成多聚桶状小孔。
基于脂质体技术已经研制出3种两性霉素B的商品化制剂AmBisome, Abelcet 和 Amphocil。
AmBisome的组分包括直径50-100nm的SUV，由氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)，胆固醇，DSPG和两性霉素按摩尔比2:1:0.8:0.4组成。两性霉素的浓度是10 mol%。
两性霉素B注射用脂质体是一种无菌的，非高温冻干静脉注射产品。每瓶含50mg两性霉素B,USP，脂质体双层膜约含213mg氢化大豆卵磷脂；52mg胆固醇，NF,84mg DSPG;0.64mg α-维生素E，USP;同时加入900mg蔗糖，NF;27mg六水合琥珀酸二钠作缓冲溶液。注射用水复溶作注射剂，USP，悬浮液PH值为5-6。
两性霉素B注射用脂质体是一种真正的双分子层脂质体给药体系，如图5所示。脂质体是由像卵磷脂和胆固醇一样的双亲性物质特殊比例混合制成的密闭的球型囊泡，这些双亲性物质水合以后可以形成多倍的同心双分子膜。通过使用均化机的微滴乳化作用可以把多层囊泡变为单层脂质体。两性霉素B注射用脂质体是两性霉素插入脂质体双层薄膜之间的单层脂质体。根据加入双亲性物质的性质和所加入的量，以及亲油性部分在两性霉素B分子之间的关系，药物在两性霉素脂质体总体结构中是一个整体。两性霉素B注射用脂质体是粒径小于100nm的真正脂质体。
图5 Ambisome 结构图
2.2.1 两性霉素B脂质体工业化生产技术难点及解决方案
两性霉素B脂质体在制备过程中先要让两性霉素B与DSPG形成一个复合物，这是这个产品的关键制备技术，由于DSPG只溶于氯仿或者氯仿-甲醇混合溶剂，从而造成对溶剂的依赖性，而氯仿、甲醇均属于一类溶剂，国家对此属于限制使用，而且限度非常低，为此，我们经过研究，采用非一类溶剂在约45℃不用搅拌，便可以将DSPG溶解，此时可以使两性霉素B的DMSO溶液与DSPG形成一个离子对，再将已溶解的磷脂、胆固醇等辅料溶解与其混合，以制备脂质体，控制粒径在50~100nm即可。
另外，该项目的另外一个关键点在于两性霉素B的光敏性、热敏性、难溶性，这意味着在整个过程中要避光，并且在较低温度下才能进行，DSPG溶解性方法的建立可以有效的解决两性霉素B难容、光敏，热敏的问题。因此DSPG的溶解性是该工艺的关键点，该技术未侵犯任何专利。 2.3 长春瑞滨脂质体工业化技术及解决方案
长春瑞滨脂质体介绍：长春瑞滨普通剂型的主要毒副作用为骨髓抑制和局部静脉炎。静脉炎的发生给病人造成了极大的痛苦，甚至导致终止用药，其原因在于其为高渗透性,可透过血管进入皮下间隙,导致局部高浓度,破坏细胞膜内外渗透压的平衡,同时使局部的pH值改变,从而导致静脉的损害。为了缓解副作用，目前已经有人将其制备成脂肪乳剂，以减小对静脉的刺激性，我们采用先进的方法制备的长春瑞滨脂质体，其包封率大于99％，粒径200nm以下。其载药量可以达到6%(W/W)，同时其稳定性良好，可以以悬浮液的形式保存，72小时试验结果，药物无突释，3个月的稳定性试验结果表明药物无泄漏。
该项目的难点在于药物泄露，我们通过对处方优化，已经大大提高了产品的稳定性，初步比较与肠循环脂质体并无差别，但是载药量大于肠循环脂质体。 2.4 长春新碱类脂质体工业化及解决方案
该类脂质体最大的特征在于其具有良好的酸碱性，可以利用pH梯度载药，通过研究已经可以制备1000瓶/批的产品（包括SN-38,CPT-11,长春新碱），该类产品可以采用共同设备生产，生产简便易行。该类产品的包封率均可以达到95%以上，粒径可以控制在200nm以下。 2.5 紫杉醇脂质体
紫杉醇（paclitaxel）是来源于红豆杉植物树皮或化学合成的一种广谱抗肿瘤药物，目前用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌，由于紫杉醇不溶于水及许多药用溶剂，所以目前上市的制剂配方中是以无水乙醇和聚氧乙烯蓖麻油作为助溶载体，后者可以引起组织胺释放，导致严重过敏反应，因而，该药物的使用受到了限制。为了改善临床使用，我们采用脂质体包裹紫杉醇，解决其溶解性及毒性问题，目前项目已经完成了磷脂种类，药脂比及冻干保护剂等多个因素的筛选，已经完成了处方研究，同时解决了批间差异性问题小批量与大批量包封率，载药量基本保持一致。全球唯一上市的产品力朴素（南京思科），其粒径为3～5um，最大颗粒不超过30um，与其相比该产品的特点在于粒径为80～120nm，载药量为3％（W/W），冻干前后药物无泄漏，而且粒径无变化。除力朴素外Neopharm公司即将进行二期临床试验，但是其一期临床试验结果不容乐观。
该产品的工艺难度在于其为被动载药法，需要使用一类溶剂，然后再将其脱除，这个需要专用设备，目前我们正在尝试采用单相冻干法和溶剂注入法替代该工艺。
三、 原辅料解决方案
脂质体制备过程中涉及到的原辅料种类比较多，而且多数属于厂家保护，即即使申请了，量产了也不卖给其他厂家，为此，我们开发了一系列与脂质体相关的辅料制备技术，其中包括高纯度蛋黄卵磷脂、胆固醇、mPEG-磷脂衍生物等一系列产品提取合成技术。
高纯度蛋黄卵磷脂（98%）：目前有日本进口，但是成本相对比较高，约40，000人民币/kg，我们采用粗磷脂提取，收率为10%，粗磷脂成本为40人民币/公斤；该项技术可以大大降低磷脂的成本。
胆固醇：采用分析纯精制的方式，操作简便，成本极低，溶剂可以回收利用。 mPEG-磷脂衍生物：该物质为制备肠循环脂质体的关键辅料，国外有Lipoid，Avanti等几个供应商供应，但是价格均在6000人民币/g，我们所提供的技术成本约250元人民币/g，如果采用进口原料成本稍有提高。
DSPG：目前在NLI，Lipoid等几个公司都可以买到，国外已经量产。
HSPC：目前在Lipoid，avanti等几个公司均有销售。
四、 国内外研究情况及竞争对手
4.1 国外研究情况
质体从二十世纪六十年代初发现可作为药物的载体而开始开发应用至今，已有近四十年的发展历史。
近年来随着生物技术的发展，脂质体的制备工艺逐渐完善，其优点也更加显现出来，愈来愈受到重视，且发展迅速。从1988年第一个脂质体药物在美国进入临床试验至今，已有美国脂质体公司、SEQUEES公司、INEX制药公司、NORTERNLIPIDS公司、CELATOR科技公司等10家专门从事脂质体研究的公司向FDA提出申请了十多个脂质体药物如阿霉素脂质体、顺铂脂质体、两性霉素脂质体等。世界制药十强企业都以控股、自研、合作等多种形式介入了脂质体药物开发领域。脂质体技术的诱人市场前景和良好的技术性能使其渗透到制药、生物技术、免疫调节、遗传工程、基因药物等各个领域，其发展空间和范围较大。
国外部分上市脂质体品种如表1所示。
表1 国外上市的部分脂质体产品
序号 1 2 3 4 5 商品名 DaunoXome Ambisome Abelcet Amphocil Alveofact 成分 盐酸柔红霉素 用途 抗癌 抗真菌、抗癌 抗真菌、抗癌 抗真菌、抗癌 治疗ARDS的肺表面活性剂 两性霉素B 两性霉素B 两性霉素B DPPC80%,PG11%,PE4%,微量的鞘磷脂（sphingomyelin）,PS,PI,等 6 7 Pevaryl-lipogel HeparinPur 益康唑 肝素 皮肤用凝胶剂 8 9 10 11 12 13 Doxil Myocet DepoCyt 阿霉素 阿霉素 阿糖胞苷 利多卡因 胰岛素 抗艾滋病 抗乳腺癌 抗代谢类抗肿瘤 麻醉 ELA-Max DepoInsul 5.2 国内研究情况
脂质体产品在我国虽然有大约72个申报，其中涉及的厂家众多，但是上市品种仅有2个。脂质体技术的开发研究虽已有十多年的历史，但由于人们的认识和国内经济实力的影响，加之技术的难度较大，目前国内还没有较成熟的技术，也没有形成产业规模。国内有大量公司涉足脂质体领域，包括上海药物制剂研究中心研究脂质体药物、江苏脂质体工程中心，陕西脂质体工程技术中心、先声集团、三门峡金果制药有限公司、乐山中西制药、北京沃华生物科技有限公司、杭州积好脂质体有限公司、长春医药集团、深圳绿泰宝生物工程有限公司、浙江海正、北京同人堂、昆明制药杭州海健医药科技发展有限公司、华北制药集团、中联药业、重庆制药厂、麦尔海生物技术有限公司、辽宁医药保健科学研究中心、985乙肝康复工程中心、沈阳药科大学、南京中国药科大学、清华大学、江苏药物研究所、复旦大学等已注入大量资金，收集脂质体的制备资料及情报，但由于起步晚，缺乏辅料以及尚无成熟的制备工艺，目前仍处于探索阶段，无产品投入生产。
5.3 国内主要竞争企业
目前在脂质体研制和生产方面，国内实力相对较强的有上药集团（新先锋和复旦张江），江苏脂质体工程中心，陕西省脂质体工程中心及先声集团，以上几个单位均有研制成功产品或者已取得重大突破，其余国内企业还无法进入规模化生产阶段。而从技术来源的角度来讲，复旦张江技术来源于台湾，陕西省脂质体工程中心技术来源于INEX，其他的均为国内技术，所以，目前介入脂质体领域，
