粘菌素：重新出现的多药耐药革兰氏阴性细菌感染的抗生素。
抽象
在革兰氏阴性细菌，特别是铜绿假单胞菌，鲍氏不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌中增加多药耐药性是一个关键问题。有限的治疗方案已迫使传染病临床医生和微生物学家重新评估五十多年前发现的粘菌素（多粘菌素抗生素）的临床应用。我们总结最近在理解粘菌素的复杂化学，药代动力学和药效学方面的进展，这三个方面之间的相互作用及其对临床使用这种重要抗生素的影响。回顾近期临床研究结果，重点是评估疗效，新出现的耐药性，潜在毒性和联合治疗。在抗击快速出现的细菌耐药性的斗争中，我们不能再完全依赖于发现新的抗生素;我们还必须采取合理的方法来使用较老的抗生素如粘菌素。 介绍
现代医学最伟大的成就之一就是开发用于治疗潜在致命感染的抗生素。然而，不可避免地，其抗菌活性获得抵抗。不幸的是，过去二十年来，新型抗生素的发现和发展显着下降，并且对目前可获得的抗生素的耐药性显着增加.1特别是，全球范围内，由于多重耐药性引起的感染日益普及革兰氏阴性细菌，特别是铜绿假单胞菌，鲍氏不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌;对于这些物种，多粘菌素有时是唯一可用的活性抗生素.2-8由于在药物开发流程中革兰阴性感染的新化学实体没有有希望的新化学实体，1,4,5名临床医师和微生物学家被迫重新评估粘菌素的临床价值，相对较老的多粘菌素抗生素。在这种感染的危重病人中，粘菌素（多粘菌素E）越来越多地被用作补救疗法.2,4,7尽管新型药物替加环素对多药耐药性鲍曼不动杆菌具有显着的活性，但由于其不利于铜绿假单胞菌由MexXY-OprM.10发布
粘菌素是多组分多肽抗生素，主要由粘菌素A和B组成，可在20世纪60年代被用于临床应用，但在20世纪70年代被认为毒性较小的抗生素所取代.2,7,11有两种形式的可乐菌素可商购：用于口服和局部使用的硫酸粘杆菌素，以及用于肠胃外使用的聚苯乙胺酸钠（粘菌素甲磺酸钠，粘菌素磺酸盐钠）（图1）;两者均可通过吸入给药。尽管已经有大量关于成功使用粘多糖6,12-24或多粘菌素B25-27（其仅由粘菌素仅由一个氨基酸分开）对针对多药耐药铜绿假单胞菌，鲍氏不动杆菌和肺炎克雷伯菌在临床药代动力学，药效学和毒素动力学方面缺乏信息;这样的数据对于建立最佳剂量方案是至关重要的.2作为一个具体的例子，在适用于需要血液透析或连续肾脏替代治疗的危重病人的药物的产品信息中没有列出给药方案.28-30关于至少在二十年前，当非特异性微生物测定用于测量生物流体中“粘菌素”的浓度时，获得了粘菌素的药代动力学。
由于自发现和引入临床应用以来已有大约50年的时间，因此，粘菌素从未受到遵守当代法规要求所需的药物开发过程。因此，缺乏产品信息中规定建议的药代动力学和药效学信息。该评论将重点介绍粘多糖的药理学和过去十年的新临床研究结果，反映了对其使用的重新兴趣。在文献中使用粘菌素的稀缺和异质性数据阻止了定量合成这种治疗的影响。对于活性和抵抗力的机制，粘菌素的活性谱和抗内毒素效应，请参考我们最近的综述。 药理
化学 - 化学实体之间的重要差异
尽管文献中广泛使用，但粘菌素和聚苯乙烯酸盐的术语是不可互换的。2,31-34粘菌素（通常用作硫酸盐）是聚阳离子，而聚苯乙胺酸盐（用作钠盐）是生理pH下的聚阴离子图1）。通过五种α，γ-二氨基丁酸残基与甲醛的游离γ-氨基与甲基亚硫酸氢钠反应，由粘菌素制备粘菌酰胺酸盐。
苯达甲酸盐在体外32或体内不稳定，31,33，并被水解成一系列甲磺酸衍生物加粘菌素。粘菌素比人血浆中的聚苯乙酸乙二醇酯更稳定.32聚苯乙酸和粘菌素之间的化学差异也转化为
药代动力学和药效学的差异。而主要通过肾脏排除聚苯乙烯酸盐，尿液排泄物涉及肾小管分泌，粘菌素主要由非肾脏途径消除，因为至少部分地，化合物经历非常广泛的肾小管再吸收.33,36静脉内给药聚苯乙胺酸钠（sodium），两种大鼠体内聚苯乙醇酸盐的血浆半衰期约为其体内产生的粘菌素的半衰期（23.6 [SD 3·9] min vs 55·7 [19·3] min） 33和囊性纤维化患者（124 [52] min vs 251 [79] min）.31关于对铜绿假单胞菌的抗菌活性，最近的研究表明，聚苯乙酸乙二醇酯是一种非活性前列腺素.37最近的综述提供更多关于聚苯乙酸和粘菌素在其化学，药代动力学和药效学中的巨大差异的细节.2鉴于这些差异，我们建议将粘菌素的制剂充分描述为在所有未来的报告中，特别是临床研究，无论是硫酸粘杆菌素还是聚丙二醇钠，以避免在用一种或两种物质进行研究的解释中混淆。 两种主要的聚苯乙酸（sodium）产品的剂量方案不一致
苯丙胺二甲酸钠由于其毒性低于硫酸粘杆菌素，因此肠胃外给药.35两种最常见的商业途径的聚顺胰岛素钠的肠胃外制剂是Colomycin（Dumex-Alpharma A / S，Copenhagen，Denmark）和Coly-Mycin M Parenteral（Parkedale Pharmaceuticals， Rochester，USA;表1）。两种制剂的小瓶均含有聚丙二醇钠干粉，用于在给药前重建。不幸的是，这两个产品在内容方面不同。科伦霉素在国际单位（IU; 50万IU，100万IU，每瓶200万IU）中标记; 30，因为每毫克聚苯乙醇酸钠有约12 500个单位，38个有40,80和160mg每个小瓶尺寸中的苯菌胺酸钠分别为30。对于超过60公斤和正常肾功能的患者，该产品的推荐剂量为每日三次，每日三次，相当于每天240-480毫克的聚苯乙酸钠。相比之下，Coly-Mycin M Parenteral被标记为含有“每瓶150mg粘菌素碱基活性”.28,29实际上，每个小瓶含有约400mg的聚均苯三酸钠，相当于约500万IU。本产品推荐的剂量为2?4次分剂量，每天2·5-5mg / kg粘菌素碱活性;相当于每天约6·67·13·3·3·3mg / kg的苯菌胺酸钠.28,29因此，对于正常肾功能和体重为60 kg的患者，推荐的日剂量Coly-Mycin（400- 800毫克）几乎是科伦霉素（240-480毫克）的两倍。不幸的是，尽管事实上这种差异对于治疗剂量有重要的意义，但在出版作品中似乎被忽略，品牌或产品类型往往没有具体说明。为了进一步混淆事项，在最近的一些临床报告（Bellon，France; 39 Norma，Greece; 40 Laboratory Bristol-Myers Squibb，Argentina13）中描述了几种其他品牌的聚苯乙异丙基钠。然而，作为通用产品，很难获得他们的产品信息。 考虑到粘菌素是多重耐药性革兰氏阴性细菌的少数和最重要的抗生素之一，至关重要的是使用最佳剂量方案来最大限度地提高效率，并最大限度地减少抗药性2。可靠的安全性证明了6-9 mg / kg苯菌胺酸钠每天（分2-3次剂量）Colomycin41-44和2.5-5mg / kg每天粘多糖基质活性与Coly-霉素45，后者对应实际日剂量6 ·67-13·3mg聚苯乙醇酸钠/ kg /天。两种产品的推荐上限日剂量（分别为每日480mg的聚依立替尼钠和科利霉素和科利霉素的每日800mg聚丙二醇钠）表示差异。因此，当使用科伦霉素时，可能存在潜在的“剂量不足”。 显然，随着用于表达小瓶内容和剂量信息的术语的多样性，在希望向患者施用粘菌素的临床医生的心目中以及从世界各地完成的研究中收集的数据进行比较时，会产生混乱。我们强烈建议国际上一致表达胃肠外小瓶的标记内容，以及相对于聚丙二醇钠钠的剂量信息。来自药代动力学，药效学和毒性动力学研究以及来自各国临床试验的数据的解释将从对给药的聚苯乙酸钠的剂量的明确定义中获益。这里给出的剂量已经转化成毫克的聚苯乙酸乙二醇钠。 最小抑菌浓度试验：硫酸粘杆菌素或聚丙二醇钠
最小抑菌浓度（MIC）是抗菌药效学的基本要素，广泛用于患者临床管理指导。由于复方化合物和聚苯乙烯酸酯向粘菌素的转化，对粘菌素的MIC的解释取决于哪个实体已被使用。 2000年，美国临床和实验室标准机构（CLSI，以前的国家临床实验室标准委员会[NCCLS]）撤回了其针对不同微生物的体外测定粘菌素的MIC的指导原则，因为其使用非常有限。 2005年1月，CLSI提供了用于检测针对粘菌素的质量控制菌株的信息.47使用聚苯乙酸钠的速度快速增加需要对MIC的测量进行标准化。鉴于目前关于粘菌素和聚苯乙醇酸盐的化学，药
效学和药代动力学知识，31-34,36硫酸粘杆菌素，而不是聚丙二醇钠，应用于敏感性测试，原因如下。首先，聚苯乙酸乙酯是对铜绿假单胞菌的粘菌素的非活性前药.37第二，不同品牌可能具有不一致的聚苯乙酸乙烯酯含量.33第三，当在35℃下过夜孵育期间测定肉汤中的MIC时，将聚苯乙烯酸酯水解成粘菌素通过一系列部分甲磺酸化的中间体发生。因此，粘菌素（钠）与粘菌素的污染将产生MIC测试的数据，并杀死难以解释的实验。此外，这种在孵育期间随时间变化的复合化学混合物的杀伤特性可能更加复杂。因此，用聚苯乙烯酸钠（钠）获得的MIC仅是明显的值，并且可能受到相当多的实验室间和实验室间的变化;此后，这样的MIC估值很少或没有价值。
目前可用的粘菌素敏感性断点是基于硫酸粘杆菌素。然而，存在至少两个不同的解释标准，一个来自法新社微生物学和CLSI（≤2mg / L作为敏感性断点，> 2 mg / L作为阻力断点）;另一套由英国抗菌化疗协会（BSAC;≤4mg / L为敏感型，≥8mg / L为抗药性）.2由于药代动力学和药效学数据有限，目前尚不清楚哪个断点是最合适的。 药代动力学
由于非特异性微生物测定，产品信息28,29中所示的肠胃外给药后的粘菌素的典型血清和尿浓度与时间特性是误导性的。当在微生物测定期间通过水解聚苯乙醇酸盐在体外形成的粘菌素时，这种测定法不能区分存在于生物样品中的粘菌素。静脉注射聚苯乙醇酸钠（sodium）后，很少有详细的药代动力学研究，最有可能是由于早期难以在生物样品中分别精确测定粘菌素和聚苯乙酸二甲酯。
最近，已经开发了两种新型HPLC测定法，用于测量生物流体中聚苯乙胺二酮48和粘菌素49的浓度，并首次应用于两种物质的药代动力学研究.31,33,36,50从这些和其他研究45,51,52可以总结出苯菌胺酸盐和粘菌素的总体处置情况（图2）。苯丙胺二甲酸盐主要由肾脏途径清除，但是施用的剂量的一部分在体内被转化为粘菌素.33所形成的粘菌素主要通过尚未完全表征的非肾脏机制来清除。在肾损伤中，肾脏消除聚苯乙二胺二酸酯会降低，并且更大部分的给药剂量的聚苯乙酸乙酯可转化为粘菌素;这说明需要减少没有接受肾脏替代治疗的肾衰竭患者的聚苯乙胺酸钠（sodium）剂量。
在最近一次药物动力学研究中，患有囊性纤维蛋白原的患者静脉注射Coly-Mycin（每8 h 213-267 mg），使用HPLC测定.45然而，在该研究中使用的粘菌素的HPLC测定，其中样品预处理条件（54℃或57℃，2小时）可能已经导致聚苯乙烯酸酯对粘菌素的大量体外水解，将损害了数据的准确性.31-33因此，研究没有产生准确和关于colistimethate和colistin的单独处置的有用信息。聚苯乙烯酸盐的安全性和耐受性是可以接受的
在向具有正常肾功能的囊性纤维化患者施用美丝霉素的药代动力学研究中（图3），使用单独的经验证的聚苯乙异丙酯48和粘菌素49的HPLC测定。显示粘菌素在体内被转化为粘菌素，并且粘菌素的血浆浓度与时间曲线之间的面积与粘菌素的比例（以摩尔计算）为0.69（SD0.16）.31基于血清凝固素浓度的相对幅度和粘菌素（硫酸盐）对铜绿假单胞菌的MIC50，53显然，这些患者的聚苯乙胺（钠）剂量方案可能对抗菌效果不太理想（图3B）。血浆浓度只能被认为是替代品，并且在静脉注射聚丙二醇钠之后需要进一步研究粘菌素在感染部位（如肺组织和上皮衬里液）中的处置。根据获得的血浆凝固素浓度（图3B），由于聚苯乙胺酸钠（钠）方案耐受性良好，因此用科伦霉素进行剂量递增试验是为了最大限度地提高效率。 目前，对于不接受肾脏替代治疗的不同程度的肾损伤患者，没有使用可靠的分析（例如HPLC）方法产生的聚苯乙醇酸和粘菌素的药代动力学数据。 Colomycin30和Coly-Mycin 28,29的产品信息建议降低聚苯乙胺酸盐剂量，因为肾功能下降。需要减少剂量，因为更大部分的聚苯乙胺（钠）剂量将转化为粘菌素（图2）。显然，使用现代分析方法产生的药代动力学数据，能够使生物流体中的聚苯乙烯和粘菌素差异化，以确定产品信息中当前建议的适当性。 在接受肾脏替代治疗的危重病人中，可以获得关于聚苯乙酸乙酯和粘菌素的药代动力学的非
常有限的信息，并且关于选择合适的剂量方案的聚苯乙胺酸钠注射液的产品信息28-30无效。澳大利亚提供的产品信息没有关于透析时是否清除聚苯乙酸乙酯的数据，而美国提供的产品信息表明不知道透析时是否排除联合药物是否被清除，但都表明必须维持每个剂量同时延长剂量间隔。最近对接受连续肾脏替代治疗的危重病人成人患者的抗生素剂量进行了综述54推荐每48小时给药一次2.5mg / kg的粘菌素基础活性剂量（6·67mg / kg的聚苯乙醇酸钠）知识不是基于任何药代动力学数据，最近的一个案例研究对此建议产生了严重怀疑
在持续静脉血液透析的患者中研究了聚苯乙醇酸盐和粘菌素的药代动力学.50以每公斤理想体重每6 6毫克聚依立替尼钠的剂量静脉内施用Coly-Mycin（Pfizer Australia），每48次h（根据产品信息推荐，相当于每46小时每46小时蛋白质基质活性为46毫克）。研究结果表明，两种聚苯乙胺酸酯（7％61％的聚苯乙醇酸钠剂量）和粘菌素（2％58％的聚苯乙醇酸钠剂量）均为通过连续静脉血液透析除去相似的清除率（聚丙二胺十一烷·2mL / min和粘菌素11·9mL / min）。粘菌素浓度与聚苯乙醇酸钠的浓度对时间曲线下的面积比（摩尔数）表示为0.41。重要的是，在大多数给药间隔（48小时约42小时）期间，粘菌素的血浆浓度低于感染生物体的MIC（1mg / L）（图4）;不幸的是，病人死亡。该患者使用的剂量方案与最近的一项评估54中所载的建议相对应是不合适的。在该患者中，预期以较短剂量间隔（例如12小时）的给药将产生更有利的粘菌素血浆浓度。显然，更多的定量剂量建议需要在更多的患者中进行研究，这些数据是迫切需要的。 如前所述，静脉内施用聚丙二醇钠后感染部位的聚苯乙酸乙酯或粘菌素的药代动力学信息很少。 Jimenez-Mejias及其同事55,56号报道，使用微生物检测方法，55,56号报告指出，两名接受静脉注射5mg苯菌胺酸钠/ kg的患者，脑脊髓液（CSF）中粘菌素浓度约为血清中浓度的25％。由于微生物测定的非特异性，这些报告没有提供血清和CSF中聚苯乙醇酸和粘菌素的相对浓度的信息。 在一项试点研究中，在60mg聚苯乙胺酸钠（Rhone-Poulenec Rorer，Amstelveen，Netherlands）雾化后，在五名患有囊性纤维化的患者中检测到非常低的血浆粘菌素浓度（Cmax<0·064 mg / L））.57类似地，吸入25mg硫酸粘杆菌素干粉后，在两个囊性纤维化患者（n = 5）和健康志愿者（n = 6）中均观察到低体内粘菌素浓度（Cmax<0. 159mg / L）。这些结果已经在最近的一项研究中得到了证实 药效学
大多数关于粘菌素的药效学数据来自体外研究.35,59,60用硫酸粘杆菌素或多粘菌素B硫酸盐进行的体外时间杀死研究显示出对多重耐药性铜绿假单胞菌34,61,62和鲍曼不动杆菌有强烈的浓度依赖性杀伤作用， 63和仅在高浓度下适度的抗生素效应。如前所述，聚苯乙烯酸酯比粘菌素活性显着降低;实际上，聚苯乙酸乙酯可以被认为是粘蛋白的非活性前药。在免疫活性小鼠的实验性肺炎模型中的一项研究表明，联苯二甲酸盐（由Pharmax提供的每6小时10mg氯霉素/ kg施用）在亚胺培南（50mg / kg每6小时），舒巴坦（ 30 mg / kg，每6 h），妥布霉素（15 mg / kg，每6 h），利福平（25 mg / kg，每24 h）.64在本研究中，不知道由聚苯乙烯酸酯形成的粘菌素浓度是足够了进一步的并发症是测量的浓度几乎肯定不准确，因为在微生物测定期间聚苯乙异丙醇酯水解成粘菌素。迄今为止，在体外药效学或动物模型中或实际上在临床研究中尚未确定粘菌素和聚苯乙醇酸酯的效力的药效学参数（Cmax / MIC，AUC / MIC，％T> MIC）。迫切需要这些药效学研究来确定所需的药效学指标以设计最佳的给药方案。 耐药性
不幸的是，粘菌素不能避免抗药性发展。革兰氏阴性菌中有几种建议的粘菌素/多粘菌素B的抗性机制，其中大部分涉及外膜的变化.65-77
有趣的是，丹麦78,79和英国79,80没有观察到多耐药性铜绿假单胞菌耐药性的发展，尽管
使用雾化的聚苯乙酸钠与口服环丙沙星联合使用超过15年。相比之下，在革兰氏阴性细菌中观察到非常高的抗菌性，包括铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌，肺炎克雷伯菌和大肠杆菌; 81，多粘菌素B在30多种耐药性中突变体选择的频率，但环丙沙星毒素敏感，铜绿假单胞菌分离物为10 -7至5×10 -9.8在最近的一项研究中，Gilad及其同事们报道了使用粘菌素和在鲍曼不动杆菌临床分离株中发展抗药性之间有很强的联系2001年至2004年在以色列。潜在的临床问题是在粘液柱易感多药耐药鲍曼不动杆菌16个临床分离株中的15个中观察到粘菌素的异质性（大多数具有MIC≤1mg/ L）.63在静态时间杀伤研究中观察到显着的再生长浓度高于粘菌素的MIC（在一些分离株中，即使在32×MIC）.63似乎这种对粘菌素的这种异质性在多药耐药性铜绿假单胞菌中不像在多药耐药鲍曼不动杆菌中那么常见（Li等人，未发表的数据）。
对粘菌素的抗性越来越大的威胁突出了迫切需要为所有亚群患者定义适当的聚苯乙酸钠剂量方案。此外，显然需要注意使用聚苯乙烯单体单一疗法，特别是针对多药耐药鲍曼不动杆菌引起的感染。 新的临床发现
在几乎被遗忘了20多年之后，最近增加使用粘菌素7,22,31,41,43,45,55,56,84-86是新出现的多重耐药性革兰氏阴性菌（特别是在密集型护理单位），由此导致的高死亡率，以及有限的治疗方案。扩展型β-内酰胺酶生物体，特别是肺炎克雷伯菌，大肠杆菌，鲍曼不动杆菌和肠炎沙门氏菌的流行率突出了粘菌素治疗这种感染的潜力.87-89 潜在毒性：重新访问
肾毒性和神经毒性是肠胃外施用聚丙二醇钠的最常见的潜在毒性.2,44,84,90-94然而，在使用聚丙二醇钠的早期临床研究中观察到的毒性几乎肯定是由于对其药代动力学缺乏了解，药效学和毒性动力学，以及使用不适当的剂量，这可能是由于在世界不同地区用于标记产品的不同命名规则的混淆造成的。
与早期报告中静脉注射聚丙二胺（钠）的毒性发生率高，90-92,95,96康威氏组41,42,79,80和Ledson及其同事44表现出令人满意的安全性，静脉注射剂量为160mg 8岁的科霉素患有囊性纤维蛋白原和正常肾功能。更令人感兴趣的是最近的调查显示，如先前所报道的，囊性纤维蛋白溶患者不具有肾毒性;其肾毒性与氨基糖苷类相比更有利，当它们在30年前取代粘菌素时，原本被认为毒性较小.86,97其中一项研究包括长期感染铜绿假单胞菌但没有历史的80例稳定的成人囊性纤维蛋白病毒门诊以前的肾脏疾病.86重复静脉内给药氨基糖苷类，聚依立替康（科伦霉素，成人中每8小时160毫克）和β-内酰胺后，使用肌酐清除率作为肾功能指标。观察到氨基糖苷类使用与肾功能减退之间的相关性，联合给药增强了效果;但是单独使用推荐剂量或与非肾毒性抗生素联合使用时，似乎并不是肾毒性。86同样地，静脉给药后，利多卡因（科伦霉素，每8小时160mg，每天10mg）比妥布霉素（10mg / kg /天）少肾毒性使用敏感生物标记物N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷酶评估14天;这种标记物的尿活性增加是肾毒性的早期征兆.97在72例囊性纤维化患者中进行98疗程后，中位尿N-乙酰-β-葡糖胺酶活性从值的显着增加（p <0·0005）（n = 56）和妥布霉素（n = 42）治疗后第14天第0?38天为0·99和2·47。即使在其他表现肾功能的试验中没有显着变化，N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷酶在第14天升高的活性显示出来自苯菌胺酸盐和妥布霉素的亚临床肾损伤.97 有些危重患者在给予聚丙二醇钠时已观察到肾功能恶化; 39不清楚如果在其中一些患者中，对于基线肾功能已经适当地调整了苯磺西丁钠钠剂量。最近的研究报道，危重症患者的肾功能损伤发生率明显降低.13,18,22,43,98静脉注射聚苯乙胺酸钠（每次24 mg，每次5 mg，每次5 mg，3次剂量的阿霉素cicin实验室Bristol-Myers Squibb阿根廷;一个小瓶含有100毫克的聚苯乙酸钠）在具有正常肾功能的危重患者中普遍耐受性良好，在其中已被用作补救疗法.13尽管关于长期安全性的信息非常有限，Falagas及其同事22研究了19个疗程的长期静
