PIK3ca、AKT2在卵巢癌中的研究进展(2)

        2  PIK3CA概述
        2.1  PIK3CA的结构与功能
        PIK3CA基因是逆转录病毒v-p3k癌基因在细胞内的同系物，编码PI3K家族的关键成员Ⅰ类磷脂酰肌醇3激酶（PI3Ks）的p110a催化亚单位（Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic alpha polypeptide gene）[12]，是一个34KB的基因，定位于3号染色体3q26.32，含20 个外显子，编码1068 个氨基酸，生成124KDa蛋白质，其功能是催化4，5-PIP2成为3，4，5PIP3[11]，激活PI3K-AKT信号通路，参与信号通路的功能发挥。研究人员已研究证实PIK3CA是PI3K中唯一出现突变的基因，在人类癌症中呈现高频突变，大量数据表明PIK3CA中有三个热点突变区：H1047 人、E542K、E545K，利用细胞移除基因实验证明了这些突变是致癌的[14-16]，有限的分析显示，PIK3CA突变与肿瘤抑制基因PTEN突变互相排斥，PI3K-AKT信号通路的持续激活而致功能失调可以由PIK3CA基因突变导致PI3K的持续激活引起，也可以是因为PTEN的异常引起PI3K累积，这表明导致肿瘤发生的信号既能通过PIK3CA的激活发生也可通过PTEN的失活发生，含突变的细胞株凋亡减少并具有更强的侵袭力，促使细胞癌变[20]。
        2.2  PIK3CA与卵巢癌
        Campbell等研究发现在卵巢癌中亦存在PIK3CA的高频突变（突变率18.8%），并且突变的发生与卵巢癌的组织学亚型有关：子宫内模样腺癌和透明细胞癌中突变率明显高于浆液性和粘液性癌[21]。但是，也有对于卵巢癌的研究认为没有迹象显示PIK3CA突变与组织学亚型或临床与预后等因素相关[21]。国内关于PIK3CA 基因的研究刚刚起步，国外对此研究较多，但PIK3CA突变与其他临床及组织学参数之间的联系还不是很明确。
        3  AKT2概述
        3.1  AKT2的结构与功能
        AKT是信号转导途径中重要蛋白激酶，其为PI3K下游的靶蛋白，是PI3K／AKT信号转导通路的核心，其持续活化与肿瘤的发生发展密切相关。蛋白激酶AKT有三种亚型AKTI、AKT2、AKT3。AKT分子约由480个氨基酸残基组成，包括氨基端的调节区、中间的激酶区及羧基端的尾部三部分。氮基端的捌节区有一个保守序列一AH结构(AKT homology domain，1～147氨基酸节段)，其1—106节段是与许多蛋白激酶同源的PH结构域(pleckst fin homology domain)，这个特殊的结构域又被称为AH／PH结构域。AKT的激酶区位于148—411氨基酸节段之间。内有ATP的结合部位。羧基端的尾部(残基412～480)约由70 个氨基酸构成。氨基端PH结构域含有7条p折叠，反向平行构成B片层并组成一个“疏水袋”。羧基端部分形成一个a螺旋，像帽子一样盖在“疏水袋”的上面。AKT的主要作用是作为PI3K的下游底物，参与PI3K／AKT通路激活[22]。Sale等利用亚型特异的反义寡核苷酸探针策略对AKT及其三种亚型的功能进行研究，发现三个亚型均参与下游底物的活化，其中以AKT2的作用为主。尽管三个亚型定位于不同的染色体，但三个亚型在氨基酸序列上有80%的同源性，均有上述三部分功能区域的共同结构特征[23]。在癌症的发生中，PKB备受关注。由于在逆转录致癌病毒中发现Akt蛋白的存在，人们认为它可能是一个原癌基因。在不同类型的人类恶性肿瘤中，发现AKT的三种亚型分别有不同程度的过量表达。关于AKT是如何促使肿瘤发生，普遍认为：①AKT抑制了细胞的凋亡，使恶变细胞得以存活下来；②AKT具有促进细胞周期进行的作用，加快了细胞的生长分裂；③ AKT促进新生血管形成的作用对肿瘤的形成很关键；④AKT的过度表达和活化可以抵消PTEN的作用[24]。其中AKT2主要介导肿瘤细胞的粘附、运动、侵袭与转移效应[27]。