衢州学院毕业论文---香豆素的合成及应用发展
合物的中间体:
R2OR1OOOCHCHCH22
当另一分子单体进攻氧环时立体因素起重要作用,若香豆素单体带有较大取代基时,由于立体障碍不利于反应进行。也曾试图将两个3-取代氨基烷基香豆素单体在同样条件下直接相连,虽然经60h 反应,但薄层分析表明只有环氧中间体而没有最终产物生成。因而采用立体障碍较小的3-β-羟乙基-7- 羟基香豆素单体在上述条件下先连接起来,将3-β-羟基基溴化后再和适当的胺反应,获得所需产物。
三、3-羧酸香豆素衍生物的合成
3-羧酸的合成,以水杨醛与苯胺反应,再与丙二酸环化,得3-羧酸香豆素。合成路线如下：
OHNH2OH+CHON
OHCOOHOO+NCOOHCOOH
四、3-苯基-7-氨基香豆素衍生物的合成
以3-羟基-2-苯基丙烯酸乙酯和间氨基苯酚缩合环化直接得到3-苯基-7-氨基香豆素。合成路线如下：
CHOHAlCl3COOC2H+5H130℃2NOHH2NOHCOOC2H5
AlCl3H2NOO
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五、3-乙酰基香豆素衍生物的合成
采用间苯二酚与3-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯在乙醇钠存在下环合得到3-乙酰基香豆素,再同取代尿素缩合,可以得到一系列3-取代香豆素。主要合成路线如下:
R1HR1OO环合 +OHOR2OOR2
R1R3H缩合 NNzR4HHNNzYR4OO2R2Y
R1,R2=氢、羧基、卤素，Z=CH2,NH;Y=O,N,S
六、3-己基异香豆素的合成
异香豆素是许多天然产物的基本结构, 其衍生物具有抗菌、消炎、抗肿瘤、抑制蛋白酶和植物性毒素等作用, 目前对这类化合物的合成及活性研究非常活跃。在这些方法中主要是通过邻炔基苯甲酸及其酯发生亲电环化反应得到不同结构的异香豆素, 无机酸、HBF4、银盐、汞盐、铜盐等能促进这类反应的进行。本文以邻碘苯甲酸为原料, 经酯化、Sonogashira交叉偶联以及亲电环化反应3步合成3-己基异香豆素。其中第2步Sonogashira交叉偶联反应是在PEG(聚乙二醇)400介质中, 无铜、非膦配体DABCO (三亚乙基二胺)条件下进行的, 原料的利用率较高且对环境友好。第3步亲电环化反应合成目标产物是以三氯化铁为催化剂来促进反应的进行,反应中不需要添加其它的助剂, 产物选择性好且产率较高, 合成化学式如下：
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COOHesterificationCOOCH3SonogashiraIIcoupling邻碘苯甲酸邻碘苯甲酸甲酯OCOOCH3annulationOC6H13C6H13邻-辛炔基苯甲酸甲酯3-己基异香豆素
七、 7-羟基香豆素衍生物的合成
7-羟基香豆素的某些衍生物还具有扩张冠状动脉作用,如延痛心,作为治疗心绞痛药物已用于临床多年,其化学结构属于3-(β-二乙氨基) 乙基-4-甲基-7 -羟基香豆素的衍生物
[9]
。为寻找具有药理活性的化合物及探讨7-羟基香豆素合
成的便利方法,我们合成了若干3-(β-二乙氨基)乙基- 4-甲基-7- 羟基香豆素的衍生物。国内外文献报道过许多合成这类化合物的方法。我们选择以间苯二酚和2-(β-二乙氨基) 乙基乙酰乙酸乙酯为原料,以95 %的硫酸为脱水剂进行Pechmann 反应,得中间体3-(β-二乙氨基)乙基-4-甲基-7-羟基香豆素,其盐酸盐为白色结晶,性质稳定,便于保存。然后再经Williamson 反应,用各种取代基置换7位羟基上的氢,即在含有无水碳酸钾的丁酮中,以少量的碘化钾为催化剂,使7-羟基香豆素与活泼的氯代烷反应。此法是制备醚链的经典方法,产率较高,反应条件温和,反应式如下:
CH3CH3RKClCH2CO3/KIR2CH2NR2丁酮OOOHOOOCH2CH2NR2
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八、7-羟基-4-甲基香豆素的合成
7-羟基-4-甲基香豆素又称羟甲香豆素，是合成香料，医药，农药和染料的重要中间体，也可以用作利胆药，荧光增白剂和荧光测定酶活性的基准物质等。由于需求量的不断加大，香豆素类化合物人工合成已引起广泛重视，在有机合成中占有十分重要的位置。
传统的7-羟基-4-甲基香豆素合成中使用的催化剂一般为强酸或强碱，对设备腐蚀性大，且不易回收，后处理复杂，对生态环境有害，不符合绿色化学的理念。需求高效，环保和无害型催化剂势在必行。
一水合硫酸氢钠是常见的无机物，廉价易得，化学性质较稳定。与传统催化剂相比，它具有用量小、催化反应快以及催化效果好等优点，而且一水合硫酸氢钠在重结晶过程中可以与产物分离出来处理，因此，对环境的污染程度较小。
在间苯二酚和乙酰乙酸乙酯通过Pechmann缩合反应，在无溶剂条件下合成7-羟基-4-甲基香豆素，反应温度为110℃，反应时间40min，n（间苯二酚）∶n（乙酰乙酸乙酯）=1∶1.2，催化剂用量为0.300g（间苯二酚物质的量为0.010mol）。在此条件下，产品的收率为81.3%。化学反应式如下：
CH+H3COC2H53NaHSO4.H2OHOOHOO无溶剂OO
九、7-磺酰脲香豆素的合成
非胰岛素依赖型糖尿病在中老年中相当常见，由于病因各异，单一降糖药疗效欠佳，联合用药有效控制病情，取得较好疗效。磺酰脲类化合物是常用的降血糖药，对正常人及糖尿患者均有降血糖作用，但它要求体内必须存在胰腺细胞能分泌胰岛素，因此该类对结构1型糖尿患者或者对四氧嘧啶高血糖鼠动物模型无降血糖作用，而实表明结构3香豆素对正常鼠动物模型和四氧嘧啶高血糖鼠动物模型均有降血糖作用，说明其作用机制与磺酰脲类降血糖药不同。结构4运用拼合原理，以具有降血糖活性的香豆素为母环，在其结构中引入磺酰脲基团，发现
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该类化合物具有明显降血糖作用。合成化学式如下：
OOHOSO2ClCH3OOSO2ClCH3NH3H2O1OOSO2NH2CH33
2
RNH2RNCOOOSO2NHCONHRK3CO3CH34
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