【摘要】目的经导管眼动脉灌注化疗（IAC）为主体的化学减容治疗在眼内晚期成视网膜细胞瘤（D/E期）患儿有效性和安全性的短期观察。方法回顾性分析2016年9月至2017年12月收治的以IAC为主体进行化疗减容的眼内晚期成视网膜细胞瘤患儿102例，详细记录患儿性别、年龄、肿瘤分期、IAC途径（颈内动脉-眼动脉/颈外动脉-脑膜中动脉）、先后治疗经过、不良反应及预后情况。结果102例眼内晚期成视网膜细胞瘤患儿中单眼86例，双眼16例。共纳入研究106只患眼，合计D期68例，E期38例。共进行IAC治疗337眼次，总保眼率达84.9%，其中D期为85.3%，E期为84.2%。IAC术后出现的不良反应有眼睑肿胀2例、上睑下垂4例、额部红斑6例，玻璃体积血4例，视网膜脱离加重1例，眼球略内陷2例；此外，有10例出现不同程度的骨髓抑制，其中2例需要进行注射白细胞集落刺激因子治疗；6例患儿出现不同程度的呕吐，次数2～5次/d。中位随访时间为10个月，仅6例复发（D期4例，E期2例），其中1例经过局部治疗后稳定，1例再次行IAC后稳定，4例进行眼球摘除。结论眼动脉灌注化疗术为主体治疗的化学减容治疗可以有效提高患儿保眼率，缩短成视网膜细胞瘤患儿治疗周期，降低患儿不良反应。
【关键词】成视网膜细胞瘤；经导管眼动脉灌注化疗术；化学减容；治疗；预后
成视网膜细胞瘤（retinoblastoma，RB）是婴幼儿最常见的眼内原发恶性肿瘤，发病率为1∶18 000～1∶20 000［1］，全球每年约新增8 000例患儿［2］。可严重危害患儿的视力，RB约占所有儿童致盲原因的5％。若治疗不及时，肿瘤可发生颅内和全身转移，最终威胁患儿的生命。我国是发病大国之一，每年新增患儿为1 100～1 500例［3］，占全球总数的1/6。在发达国家，RB经系统治疗后其5年生存率可达87%～99%［3］，治疗方式也由早期的眼球摘除为主逐渐转变为化学减容为主的个体化综合治疗。其中，眼动脉灌注化学（IAC）通过微导管将化学药物精准灌注入眼动脉，通过局部高浓度药物作用达到抗肿瘤的目的，同时有效地降低了化疗药物所致的全身不良反应［4］，特别是对于晚期、复发或者对于静脉化疗无效的RB患儿，IAC可有效提高患儿的保眼率。本文回顾性分析我中心收治的经以IAC主体进行化疗减容的晚期眼内期RB患儿的临床资料，分析其短期临床疗效、安全性、相关不良反应及其影响因素。
1材料与方法
1.1临床资料
回顾性分析2016年9月至2017年12月于我中心收治的以IAC为主体进行化疗减容的RB患儿。本研究纳入标准：①依照国际眼内RB分级标准（the International Classification of Retinoblastoma）诊断为D期或E期的RB患儿；②所有患儿均以行IAC为主要化学减容方式，期间根据病情可给予激光、冷冻、玻璃体腔注药术，甚至1～4周期全身化疗。本研究中除进行IAC外，其他的化学减容辅助方式包括：①对于合并有A期或B期以及新发小的肿瘤且病灶位于后极部附近（黄斑区除外）的患儿可辅以激光治疗，对于部分眼内晚期（D/E期）病灶钙化良好但仅存小部分未完全钙化病灶也可辅以激光治疗；②对于位于周边的微小病灶可辅以冷冻治疗；③对于部分存在大量玻璃体种植的患儿可于2次IAC治疗间期辅以玻璃体腔注药术；④对于进行IAC治疗后肿瘤完全钙化且无视神经侵犯的患儿，可根据自身意愿决定是否选择玻璃体切割术，且为预防术后肿瘤种植或转移，在进行玻璃体切割术前后预防性给予1～4周期全身化疗；⑤同时，对于双眼以及严重眼内晚期的RB患儿采用在行IAC治疗前后也可辅以全身化疗1～2周期以降低肿瘤转移风险。
排除标准：已发生视神经侵犯、颅内或全身转移的患儿。所有患儿进行IAC前均已告知其治疗意义及相关风险并签署知情同意书，本研究获得医院伦理委员会批准。
1.2方法
1.2.1治疗方法所有手术均在全身麻醉下进行，常规给予心电监护，静脉输液。所有IAC过程均采用德国Siemens Artis ZeeFloor大型DSA设备。患儿去枕平卧，肩部稍垫高，头后仰，臀部稍垫高。羟甲唑啉喷鼻、去氧肾上腺素湿敷患侧额部及眼睑；常规消毒双侧腹股沟区，Seldinger技术穿刺股动脉，置入4F小儿血管鞘（日本Terumo公司），并行全身肝素化（肝素75U/kg）。用4 F超滑Cobra导管（日本Terumo公司，后接Y阀、三通管，1 U/mL肝素水缓慢静滴冲洗导管）选择性插入患侧颈总动脉。C臂转至90°，人工手推对比剂碘克沙醇（320 mg I/mL）行颈总动脉侧位造影。眼动脉显影后予以路标，用1.7 F ev3 45°微导管（美国Micro Therapeutics公司，后接Y阀、三通管，1 U/mL肝素水缓慢静滴冲洗导管），行眼动脉超选择性插管。进行稀释造影（0.9%NaCl溶液和对比剂1∶1）显示微导管在眼动脉内且脉络膜显影清晰后，将化疗药物滤过后进行眼动脉灌注化疗。如眼动脉显示不清，则行同侧脑膜中动脉造影，如眼环显影则行脑膜中动脉灌注化疗；如果脑膜中动脉造影显示对比剂流向与之存在沟通的眼动脉分流，则进行同侧颈外动脉暂时性球囊阻断，减缓脑膜中动脉血流，然后再行颈内动脉造影以显示眼动脉再行灌注化疗。灌注速度控制为2 mL/min，灌注过程中，按时透视观察是否有微导管脱出眼动脉，如发现脱管，立即停止灌注，造影证实后重新眼动脉超选择性插管。灌注完成后撤管并拔出血管鞘，压迫穿刺点10 min至止血，并用弹力绷带进行加压包扎。苏醒后返回病房，穿刺侧肢体伸直制动6 h，术后观察记录患儿生命体征、消化道反应以及患眼局部症状，并于术后第3、7、14、21天常规监测血象。
1.2.2化疗方案所有接受IAC的患儿的化疗方案均以左旋苯丙氨酸氮芥（phenylalanine）为主要药物，每次最大总剂量不超过0.5 mg/kg，配置方案为每1 mg左旋苯丙氨酸氮芥溶入0.9%NaCl溶液和对比剂6 mL进行灌注。根据病情需要也可在此基础上加用拓扑替康或卡铂进行交替用药或进行三联治疗。
1.2.3疗效评价每次行IAC后3～4周复查眼底评估治疗效果，详细记录相关不良反应。常见的不良
反应包括局部不良反应（如眼睑水肿、上睑下垂、额部红斑、视网膜出血、视网膜脱离、脉络膜萎缩等）和全身反应（如消化道反应、骨髓抑制等，按照WHO化疗不良反应分级标准分为0～Ⅳ级）。由于随访时间有限，本研究仅对眼内晚期RB患儿保眼率做短期内的初步评估，标准设为眼内肿瘤完全钙化并随访半年稳定或行玻璃体+钙化肿瘤切除术后随访半年无复发。
